عندما وصل النبي محمد إلى المدينة المنورة من مكة المكرمة في سبتمبر 622، كان البقيع أرض مغطاة بأشجار الغرقد .
أثناء بناء المسجد النبوي، على الموقع الذي تم شراؤه من اثنين من الأطفال الأيتام عند وصوله بعد هجرته من مكة المكرمة إلى المدينة المنورة، كان أسعد بن زرارة واحدا من صحابة النبي محمد قد مات. اختار النبي محمد الموقع على الفور ليكون مقبرة، وكان أسعد أول فرد يدفن في البقيع بين الأنصار.
بينما كان النبي محمد خارج المدينة المنورة في غزوة بدر، شعرت ابنته رقية بالوعكة وتوفيت في عام 624. بعد فترة وجيزة وصل النبي محمد من بدر ، وتوفي عثمان بن مظعون ودفن في البقيع واعتبر انه الرفيق الأول من أصحاب النبي محمد من المهاجرون الذى دفن في المقبرة.
في وقت سابق دفن الخليفة عثمان بن عفان في مكان قريب من البقيع اشتراه من رجل أنصاري يدعى "كوكب". وقد تم التوسيع الأول للبقيع في التاريخ من قبل معاوية بن أبي سفيان، أول الخلفاء الأمويين. من أجل تكريم عثمان بن عفان، وتم لمعاوية إضافتها إلى مقبرة البقيع.